Lá em 2011, Allen et al. tiveram a interpretação que estou tendo hoje, ao inferirem que: “o aumento da massa muscular causado pela inibição da miostatina pode explicar a resistência ao acúmulo de tecido adiposo (...)”
Prof. Dr. Wellington Lunz - Universidade Federal do Espírito Santo (UFES)
Nas campanhas eleitorais norte-americanas de 1992 o marqueteiro do candidato Bill Clinton criou o slogan “É a economia, estúpido!”. A intenção foi se contrapor ao outro candidato, George Bush, que insistia que o problema era a ‘segurança nacional’. Bush, o ‘estúpido’, passou a carregar essa famosa anedota. Tudo isso para eu esclarecer meu título: ‘O que emagrece é o músculo, estúpido!’ Mas, nesse caso, é mais autorreferencial, do tipo: “Como não pensei nisso antes!?
Fiz uma postagem introdutória semana passada (aqui) sobre um estudo clínico de fase 2 envolvendo o medicamento bimagrumab (Heymsfield et al., 2021). Após 1 ano de intervenção esse medicamento reduziu ~20% de gordura corporal (fat mass; FM... vou usar a sigla FM para me referir a massa gorda), aumentou a massa magra em ~3,6%, e melhorou a sensibilidade à insulina.
O que mais me interessou no medicamento foi o mecanismo de ação. Mas, antes, para que as coisas façam sentido para você, devo primeiro te contar uma experiência pessoal:
‘Há tempos percebo que quando eu ganho massa muscular via treinamento de força (TF) eu posso me alimentar sem me preocupar com a quantidade calórica. E eu não engordo! Embora também não perceba grandes perdas de FM. A impressão que sempre tive é que a massa muscular gera uma espécie de resistência ao ganho de FM. Outros colegas já compartilharam comigo história similar. Essa minha percepção se fortaleceu durante a pandemia Covid-19, pois fiquei mais de 2 anos sem fazer TF. Minha ingestão calórica era controladamente baixa. Apesar disso, ganhei uns 5 a 6 kg de peso e vários centímetros de perimetria do abdomen'. Guarde essa história em mente.
Agora voltarei ao mecanismo do bimagrumab. Trata-se de um anticorpo monoclonal humano que se liga ao receptor tipo II da ativina (ActRII). E aqui precisamos relembrar algumas coisas.
Você já deve saber que a miostatina é uma miocina que regula negativamente a hipertrofia muscular. Ela age impedindo o crescimento da miofibra. Foi descoberta em 1997. Hoje é amplamente conhecida. Os cientistas já sabem sua estrutura, gene responsável, como e onde (na matriz extracelular) é ativada, o que ativa e como ela atua (por vias gênica e não gênica) (Roberts et al., 2023). Mas por que colocar a miostatina nessa história?
Porque a miostatina age exatamente via o ActRII. Então, se o bimagrumab e a miostatina agem no ActRII, inibindo essa via, o que poderíamos esperar? E a resposta óbvia é: ‘ganho de massa muscular’.
Como mostrei no início, isso até aconteceu no estudo do bimagrumab (~3,6% de massa magra). Mas por que ocorreu essa impressionante redução (~20%) de FM? Qual a relação dessa via anti-hipertrófica com adipogênese?
Se a miostatina é ao mesmo tempo anti-hipertrófica e adipogênica, isso ajudaria a explicar um punhado de coisas (ex: obesidade sarcopênica; a concomitante perda de massa muscular e ganho de gordura durante imobilização).
Na discussão do estudo de Heymsfield et al. os autores dizem: “Os mecanismos específicos que ligam a inibição do ActRII com reduções acentuadas na FM são amplamente desconhecidos.” Mas uma busca rápida nas bases de dados científicas revela vários estudos pré-clínicos mostrando a relação da via da miostatina com lipogênese.
Numa revisão de 2011 (ou seja, nada nova) feita por Allen et al., eles citam muitos estudos sobre essa relação. Já no abstract afirmam:
‘(...) evidências consideráveis se acumularam de que a inibição [da miostatina] pode atenuar significativamente a progressão da obesidade e do diabetes’.
Na conclusão, dizem: ‘Diante dos efeitos observados em camundongos, o potencial farmacêutico de inibidores da miostatina é enorme.’ E ainda dão o caminho do ouro para as farmacêuticas:
“(...) estudos futuros/adicionais usando anticorpos neutralizantes”. Ou seja, exatamente o que é o bimagrumab.
Na própria discussão do artigo de Heymsfield et al. (2021) eles citam alguns artigos com roedores em que a inibição do ActRII promoveu, entre outras coisas, diferenciação do tecido adiposo marrom (BAT), que é um tecido com maior número de mitocôndrias, e que usa triglicerídeos como substrato principal, gerando maior termogênese.
Um estudo anterior com humanos que também usou o bimagrumab (Garito et al., 2017) conseguiu redução de FM de ~8% após 10 semanas, mas a termogênese induzida por BAT não foi alterada, sugerindo que a explicação não seria via BAT.
E uma recente e excelente revisão (Roberts et al., 2023) aponta que a maioria dos estudos têm mostrado que o TF reduz o RNAm da miostatina, sugerindo inibição da via da miostatina. E se a via da miostatina é também lipogênica, o que poderíamos esperar desse efeito do TF? A resposta é: Concomitante redução da lipogênese com o clássico e bem conhecido ganho de massa muscular.
E isso também gera outra questão: Seria o TF ou a hipertrofia induzida pelo TF que reduziria a lipogênese induzida pela via da miostatina? Não é fácil saber, pois de modo geral ambos caminham juntos.
Por exemplo, outro estudo com humanos usando o bimagrumab (Rooks et al., 2017) mostrou que a imobilização da perna (por gesso) de pacientes por duas semanas induziu concomitantemente redução da massa muscular e força e aumento das gorduras intermuscular e subcutânea. E o bimagrumab gerou efeito oposto. Isso sugere que uma via afeta a outra. E por que tudo isso é muiiiito interessante?
Historicamente temos tentado associar o maior gasto energético induzido pelo TF (seja direto ou via aumento do metabolismo basal) com a redução de FM. Mas temos problemas com essa história. Veja:
Metanálises usando bons estudos não conseguiram mostrar efeito significativo na redução de gordura (em especial a visceral) pelo TF (Ismail et al., 2012; Chang et al., 2021). Mas se o TF aumenta o gasto energético, por que não reduz FM de forma significativa?
Pois é, não é a coisa que mais estudo, mas conheço artigos bem intrigantes. Vou apresentar algumas dessas coisas estranhas agora.
Careau et al. (2021) mostraram que à medida que as pessoas aumentam o gasto energético com atividade física, o gasto energético basal diminui. Ou seja, ocorre uma espécie de compensação (redução). Essa compensação metabólica foi de ~28%, mas chegou a 50% em obesos.
E por que a obesidade regula o gasto energético do exercício físico para baixo? Como a maior quantidade de gordura altera o metabolismo? São questões que os autores também fizeram, mas sem resposta até então. Esse estudo, entretanto, não foi especificamente com TF. O que fica claro é que o gasto energético pode ser metabolicamente modulado, e que a composição corporal participa disso.
Antonio et al. (2015) também encontraram um resultado estranho. Em um estudo com dois grupos de pessoas fazendo TF, encontraram que o grupo que consumiu mais quilocalorias (~ 500 kcal a mais) foi o único que reduziu FM. Essas kcal adicionais foram explicadas pelo maior consumo proteico. A interpretação dos autores é que proteínas teriam efeito termogênico. Embora o estudo tenha limitações (já fiz uma postagem sobre ele aqui), dá para perceber que a modelagem matemática da relação ‘kcal e gordura’ não é simples.
Já apresentei também no IG um estudo (Cadegiani et al., 2019) em que atletas do CrossFit que faziam restrição calórica apresentaram maior percentual de FM que atletas do CrossFit que NÃO faziam restrição calórica. Esses atletas cumpriam a mesma periodização de treino, de modo que a explicação não poderia ser o treinamento. A sugestão dos autores é que a restrição calórica, em particular de carboidratos, pode ter induzido ajustes metabólicos para impedir perdas das reservas energéticas.
Ross et al (2015) compararam um grupo de obesos que gastavam 180 a 300 kcal fazendo exercício aeróbio com outros dois grupos de obesos que gastavam 300 a 600 kcal com outras intensidades de exercício. Apesar das diferenças de gasto energético, a circunferência da cintura e o peso corporal reduziram igualmente nos 3 grupos. Considerando que foram 6 meses de exercícios realizados por 5 dias semanais, sem alterar dieta, é muito intrigante que o maior gasto energético não gerou resultados melhores. Novamente, é provável que ajustes metabólicos, ainda mal compreendidos, tenham ocorrido.
Esses estudos mostram que tentar explicar o (in)sucesso da redução de FM pelo gasto energético, em especial usando o gasto estimado ou medido num intervalo curto de tempo, não é uma matemática simples.
E outro argumento frequente é a afirmação de que o ganho de massa muscular induzido pelo TF aumentaria a taxa metabólica basal, e isso explicaria a redução de FM induzido pelo TF. Mas esse argumento tem sido facilmente contra-argumentado por uma matemática simples. Veja:
Um adulto de 70 kg gasta ~1 kcal/kg/h em repouso. Portanto, em 1h gasta-se ~70 kcal. Em 24h dará ~1680 kcal. Ao dividirmos 1680 por 70 kg obtemos o gasto energético diário por quilo de peso. Isso daria ~24 kcal por quilo de peso por dia. Entretanto, esse cálculo está considerando toda massa corporal, e não apenas a massa muscular.
Como a massa muscular representa ~40% da massa corporal, poderíamos estimar que, dessas 24 kcal, menos da metade seria explicada pela massa muscular. Mas vamos supor que seja a metade: 12 kcal por quilo de peso por dia.
Agora vamos supor que uma pessoa ganhe 10 kg de massa muscular fazendo TF ao longo de 1 ano. Esses 10 kg aumentariam a taxa metabólica em apenas 120 kcal por dia (menos que as kcal de 2 bombons). E olha que ganhar 10 kg de massa muscular é bem difícil!
Então, por essa lógica, seria difícil imaginar que a explicação seria isso. Entretanto, esse cálculo desconsidera possíveis ajustes metabólicos que poderiam ocorrer. Por isso é preciso prudência com essa matemática.
Considerando o princípio da conservação de energia, temos que admitir que quando usamos ou armazenamos substratos energéticos (ex: gordura) isso tem que repercutir em mais ou menos kcal despendidas. Certamente isso ocorre! Um atleta que gasta 7 a 8 mil Kcal no treinamento quase diário perderia toda sua reserva energética se ele não ingerisse substratos energéticos.
Mas uma certa capacidade do organismo em modular o gasto energético parece existir. E no longo prazo isso pode ser importante. Mas como o organismo consegue fazer essa modulação?
Provavelmente modulando a eficiência do uso energético. Energia é a capacidade de realizar trabalho, mas um trabalho ‘x’ não é realizado sempre com o mesmo gasto energético ‘y’. Isso dependerá da eficiência do sistema. E uma forma de ser mais ou menos eficiente é exatamente pela “escolha” do substrato energético. Mais adiante voltarei a isso.
Por ora, essa lógica do gasto energético induzido pelo TF como explicação para redução da FM não dá para engolir com facilidade. Mas há algo que, creio, os estudos têm se preocupado pouco, que é:
‘O quanto que o TF impõe de resistência ao ganho de FM?’.
Você certamente lembra que falei que a ativação do receptor II da ativina (ActRII) induz perda de massa muscular e lipogênese. Se a miostatina age por aí, induzirá a mesma coisa. E vocês verão estudos abaixo que confirmam isso. Ou seja, a miostatina é anti-hipertrófica e lipogênica. E aqui temos algo importante: ‘O TF inibe essa via’.
Então, se o TF inibe a via da miostatina, podemos esperar dois resultados: Aumento de massa muscular e redução ou resistência à lipogênese. Ou seja, ainda que o TF não contribua muito para reduzir FM, poderia contribuir para NÃO ganhar mais FM. Poderíamos chamar isso de ‘resistência à obesidade’.
Allen et al (2011) fizeram uma bela revisão, e nela citam dois artigos que encontraram o seguinte resultado: ‘A inibição da miostatina em camundongos aumentou o crescimento muscular e atenuou os efeitos de 2 meses de uma dieta rica em gordura no aumento da massa adiposa (...)’.
E citam ainda o estudo de Guo et al. (2009), o qual tive que parar tudo e ler, porque é muiiito legal (vocês verão!). A última autora dos artigos do Guo et al. e do Allen et al. é a mesma (A.C. McPherron). Para quem não sabe, a última autora (ou autor) é a mentora. Geralmente é a orientadora.
Esse estudo do Guo et al. (2009) foi feito com duas linhagens de camundongos, uma com inibição específica da sinalização da miostatina no MÚSCULO, e outra com inibição específica da sinalização no tecido adiposo. Vou usar a sigla Mstn-/- para me referir a ‘inibição da miostatina’.
E a justificativa para esse estudo era a clareza que os autores já tinham de que: “camundongos Mstn-/- têm um aumento dramático na massa muscular, redução na FM e resistência à obesidade induzida por dieta.” E vamos aos resultados:
Os camundongos Mstn-/- alimentados com dieta padrão ganharam massa muscular e diminuíram os depósitos de gordura e tamanho dos adipócitos. Quando esses camundongos Mstn-/- foram submetidos a uma dieta rica em gordura por 10 semanas, eles ganharam significativamente menos peso. Ou seja, foram resistentes à obesidade. E apresentaram também níveis mais baixos de glicemia, resistina, triglicerídeos e, principalmente, de insulina e leptina.
Intrigante é que a taxa metabólica de repouso (TMR), quando dividida pelo peso corporal, foi menor nos animais Mstn-/-. Então, a TMR não explicaria esses resultados.
Não sou camundongo, mas minha experiência de que o ganho de massa muscular coincide com uma resistência à obesidade bate com esses resultados. Aliás, no estudo de Guo et al (2009) eles citam na introdução um artigo que mostrou que a inibição da miostatina não reduziu a adiposidade, mas criou resistência ao ganho de peso quando submetido a dieta hipercalórica. Ou seja, muita coisa bate com a experiência que contei lá no início.
E outra coisa muito interessante nesse estudo de Guo et al. foi que camundongos Mstn-/- específicos no tecido adiposo não tiveram efeito na composição corporal ou tolerância à glicose e insulina. Os efeitos só ocorreram nos camundongos Mstn-/- no tecido muscular. Ou seja, o efeito de redução da FM e resistência à obesidade está relacionada ao que acontece no músculo. Na introdução do estudo de Guo et al., eles citam 4 estudos para referenciar a seguinte afirmação:
“(...) alterações no tamanho do tecido adiposo podem ser causadas indiretamente por alterações no tamanho do músculo esquelético.”
E nesse momento você já entendeu o título do meu post, e deve estar se perguntando: Mas como o músculo poderia produzir tais efeitos no tecido adiposo? Veja alguns caminhos possíveis:
Algo que ainda não falei foi que o estudo de Guo et al. mostrou que os camundongos Mstn-/- usavam (metabolizavam) mais glicose que gordura. E a explicação sugerida pelos autores é que a redução da FM poderia ocorrer devido ao “roubo de substrato” pelo músculo esquelético. Ou seja, se o músculo aumenta a captação de glicose, menos glicose fica disponível para a síntese hepática de triglicerídeos e posterior armazenamento nos adipócitos. Isso reduziria a lipogênese.
Além disso, minha lembrança da época do mestrado em Nutrição é que a eficiência energética para armazenar e usar gordura é altíssima. Gasta-se (ou investe-se) pouca energia para armazenar e obter as 9 kcal de 1 g de gordura. Essa eficiência é menor para carboidrato, e pior ainda para proteínas (o investimento dá menos retorno). Essa mudança metabólica também poderia ajudar a explicar.
E, para Guo et al., uma explicação para essa melhora muscular na captação e uso da glicose seria a maior hipertrofia das fibras tipo II, que são mais glicolíticas, e conversão de fibras menos glicolíticas para fibras mais glicolíticas (que é um fenômeno comum do TF clássico).
Hoje há também uma clareza de algo que em 2009 não se tinha, que é o fato de que o músculo esquelético é o maior órgão endócrino do corpo, capaz de expressar mais de 650 miocinas, incluindo a miostatina (Severinsen e Pedersen, 2020).
E assim o músculo se comunica e tem ações em múltiplos órgãos, como cérebro, tecido adiposo, sistema imune, glândulas adrenais, intestino, pâncreas, fígado, ossos, vasos sanguíneos e pele (Severinsen e Pedersen, 2020). Inclusive a miostatina é também encontrada ‘nadando’ na circulação sanguínea.
Seja como for, lá em 2011, Allen et al. tiveram a interpretação que estou tendo hoje. Eles dizem: “(...) o aumento da massa muscular causado pela inibição da miostatina pode explicar a resistência ao acúmulo de tecido adiposo encontrada em animais com inibição da miostatina no músculo” Mas você poderia questionar: O estudo do bimagrumab mostrou muiiita redução de gordura corporal. Por que o TF não reduz na mesma proporção?
Penso que não é razoável comparar um medicamento que anula os receptores da ativina em todos os tecidos com o TF que, creio, no máximo atenua a atividade desta via. Claro, também é preciso admitir que o receptor da ativina não se liga só com a miostatina. Será que ao se anular a miostatina outras moléculas (ligantes) poderiam se ligar mais facilmente a esse receptor, e isso explicaria tal fenômeno? Não é impossível.
Portanto, essa postagem foi para dividir com você minha suspeita (hipótese) de que o ganho de massa muscular induzido pelo TF inibe a via ‘miostatina-receptor da ativina’ e, assim, inibe a lipogênese, causando a resistência à obesidade que tenho percebido.
Logo, o efeito benéfico do TF em relação a adipogênese não teria a ver com a magnitude do gasto energético induzida diretamente pelo exercício, mas com alterações metabofisiológicas. E por que esse ‘post-hipótese’ é importante?
Se a minha hipótese for confirmada, NÃO há razão para prescrever TF com alto volume, buscando-se gastar muita energia na sessão. A prescrição do TF para aumentar massa muscular deveria simplesmente obedecer a dose ideal, a qual é relativamente baixa (veja isso no meu capítulo 9, dentro desse livro). Não precisaria gastar tanta energia. E isso teria implicações no sucesso da aderência de muita gente.
IMPORTANTE: Não se deve concluir com esse post que o ganho de massa muscular IMPEDE o ganho de FM, mas sim ATENUA ou RESISTE ao ganho de FM. Essa é minha tese. E te convido a conhecer e se inscrever no meu canal no YouTube.
Por último, em tempos de escritas por inteligência artificial (ex: chatGPT e Gemini), vale dizer que essa postagem NÃO usa isso. É feita exclusivamente das minhas interpretações. E, se puder, compartilhe e curta para ajudar a projetar a postagem. E se quiser citar essa postagem, pode ser mais ou menos assim:
Lunz, W. O que emagrece é o músculo, estúpido! Ano: 2023. https://www.wellingtonlunz.com.br/blog. Link: bit.ly/3Z5Cnck. [Acessado em __.__.____].
REFERÊNCIAS:
1. Allen DL, et al. Expression and Function of Myostatin in Obesity, Diabetes, and Exercise Adaptation. Medicine & Science in Sports & Exercise 2011;43:1828–35. https://doi.org/10.1249/MSS.0b013e3182178bb4.
2. Antonio J, et al. A high protein diet (3.4 g/kg/d) combined with a heavy resistance training program improves body composition in healthy trained men and women – a follow-up investigation. Journal of the International Society of Sports Nutrition 2015;12:39. https://doi.org/10.1186/s12970-015-0100-0.
3. Cadegiani FA, et al. Clinical and biochemical characteristics of high-intensity functional training (HIFT) and overtraining syndrome: findings from the EROS study (The EROS-HIFT). Journal of Sports Sciences 2019;37:1296–307. https://doi.org/10.1080/02640414.2018.1555912.
4. Chang Y-H, et al. Effect of exercise intervention dosage on reducing visceral adipose tissue: a systematic review and network meta-analysis of randomized controlled trials. Int J Obes 2021;45:982–97. https://doi.org/10.1038/s41366-021-00767-9.
5. Garito T, et al. Bimagrumab improves body composition and insulin sensitivity in insulin‐resistant individuals. Diabetes Obes Metab 2018;20:94–102. https://doi.org/10.1111/dom.13042.
6. Guo T, et al. Myostatin Inhibition in Muscle, but Not Adipose Tissue, Decreases Fat Mass and Improves Insulin Sensitivity. PLoS ONE 2009;4:e4937. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0004937.
7. Heymsfield SB, et al. Effect of Bimagrumab vs Placebo on Body Fat Mass Among Adults With Type 2 Diabetes and Obesity: A Phase 2 Randomized Clinical Trial. JAMA Netw Open 2021;4:e2033457. https://doi.org/10.1001/jamanetworkopen.2020.33457.
8. Ismail I, et al. A systematic review and meta-analysis of the effect of aerobic vs. resistance exercise training on visceral fat: Exercise for visceral fat. Obesity Reviews 2012;13:68–91. https://doi.org/10.1111/j.1467-789X.2011.00931.x.
9. Roberts MD, et al. Mechanisms of mechanical overload-induced skeletal muscle hypertrophy: current understanding and future directions. Physiological Reviews 2023;103:2679–757. https://doi.org/10.1152/physrev.00039.2022.
10. Rooks DS, et al. Effect of bimagrumab on thigh muscle volume and composition in men with casting-induced atrophy: Effect of bimagrumab on thigh muscle volume and composition in atrophy. Journal of Cachexia, Sarcopenia and Muscle 2017;8:727–34. https://doi.org/10.1002/jcsm.12205.
11. Ross R, et al. Effects of Exercise Amount and Intensity on Abdominal Obesity and Glucose Tolerance in Obese Adults: A Randomized Trial. Ann Intern Med 2015;162:325–34. https://doi.org/10.7326/M14-1189.
12. Ross R, et al. Waist circumference as a vital sign in clinical practice: a Consensus Statement from the IAS and ICCR Working Group on Visceral Obesity. Nat Rev Endocrinol 2020;16:177–89. https://doi.org/10.1038/s41574-019-0310-7.
13. Severinsen MCK & Pedersen BK. Muscle–Organ Crosstalk: The Emerging Roles of Myokines. Endocrine Reviews 2020;41:594–609. https://doi.org/10.1210/endrev/bnaa016.
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Autor: Wellington Lunz é o proprietário desse Blog e do site www.wellingtonlunz.com.br. Também tem um canal no YouTube: (youtube.com/@prof.wellingtonlunz) onde transmite conhecimentos baseados em evidência de diferentes áres (ex: hipertrofia muscular, treinamento de força, musculação, fisiologia do exercício, flexibilidade). É bacharel e licenciado em Educação Física, Mestre em Ciência da Nutrição e Doutor em Ciências Fisiológicas. Atualmente é Professor Associado na Universidade Federal do Espírito Santo (UFES). Contato pelo site, e-mail: welunz@gmail.com.br
Muito bom o aprendizado que tive nessa publicação
Texto sensacional!